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Influenza: causas, tratamientos y pandemias

Influenza: causas, tratamientos y pandemias

La gripe, o influenza, es una infección viral altamente contagiosa que afecta principalmente al sistema respiratorio. Por lo general, es una enfermedad estacional, con brotes anuales que matan a cientos de miles de personas en todo el mundo. Aunque son raras, las versiones completamente nuevas del virus pueden infectar a las personas y propagarse rápidamente, lo que resulta en pandemias (una infección que se propaga por todo el mundo) con millones de muertes. Los síntomas de la gripe incluyen fiebre repentina, tos, estornudos, secreción nasal y malestar severo, aunque también puede incluir vómitos, diarrea y náuseas. La influenza ha plagado a la humanidad durante siglos y, dada su naturaleza altamente variable, puede continuar haciéndolo durante los próximos siglos.










¿Qué es la gripe?

La influenza es una infección respiratoria viral que causa síntomas similares a los del resfriado común, pero más graves. Los síntomas de la gripe pueden incluir fiebre repentina, tos, secreción o congestión nasal y malestar severo (malestar).

La gripe a veces también puede causar vómitos, diarrea y náuseas (especialmente en niños pequeños), pero la gripe es principalmente una enfermedad respiratoria y no una enfermedad del estómago o intestinal.

Los síntomas se desarrollan de 1 a 4 días después de contraer el virus. La mayoría de las personas se recuperan en 2 semanas sin tratamiento médico, pero la gripe puede causar complicaciones graves, como neumonía, bronquitis e infecciones de los senos nasales y del oído.

La "temporada de gripe" suele durar desde finales del otoño hasta la primavera. Cada año, las epidemias de gripe causan entre 3 y 5 millones de casos de enfermedades graves y entre 290.000 y 650.000 muertes en todo el mundo, según la Organización Mundial de la Salud (OMS).

Durante los últimos años en los Estados Unidos, entre 12.000 y 56.000 personas han muerto anualmente a causa de la gripe, según los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC).

¿Qué causa la influenza?

Es probable que la influenza haya existido durante milenios, aunque su causa solo se identificó hace relativamente poco tiempo.

Uno de los primeros informes de una enfermedad similar a la influenza proviene de Hipócrates, quien describió una enfermedad altamente contagiosa del norte de Grecia (ca.410 a. C.).

Sin embargo, la palabra influenza no se usó para describir una enfermedad hasta muchos siglos después. En 1357, la gente llamó una epidemia en Florencia, Italia. influenza di freddo, que se traduce como "influencia fría", refiriéndose a la posible causa de la enfermedad.

En 1414, los cronistas franceses utilizaron términos similares para describir una epidemia que afectó a unas 100.000 personas en París. Dijeron que se originó en vent puant et tout plein de froidure, o un "viento frío y maloliente".

El término influenza se convirtió en un lugar común para describir la enfermedad, al menos en Gran Bretaña, a mediados del siglo XVIII. En ese momento, se pensaba que la influencia del frío (influenza di freddo), junto con influencias astrológicas o la conjunción de estrellas y planetas (influenza di stelle), causó la enfermedad.

En 1892, el Dr. Richard Pfeiffer aisló una bacteria desconocida del esputo de sus pacientes más enfermos de gripe y concluyó que la bacteria causaba la gripe. Lo llamó bacilo de Pfeiffer, o Haemophilus influenzae.

Los científicos descubrieron más tarde que H. influenzae causa muchos tipos de infecciones, incluidas la neumonía y la meningitis, pero no la influenza.

Los investigadores finalmente aislaron el virus que causa la gripe en los cerdos en 1931 y en los humanos en 1933.

Virus de la gripe

Los virus de la influenza, que son parte de la familia de virus Orthomyxoviridae, causan la influenza.

Existen cuatro tipos de virus: A y B, que son responsables de las epidemias de gripe estacional en las personas; C, que es relativamente raro, causa una enfermedad respiratoria leve y no se cree que cause epidemias; y D, que infecta principalmente al ganado y no se sabe que afecte a las personas.

El virus de la influenza A, que también infecta a aves, cerdos, caballos y otros animales, se divide en subtipos según dos antígenos (proteínas) en la superficie del virus: hemaglutinina (H), de la cual hay 18 subtipos, y neuraminidasa (N ), de los cuales hay 11 subtipos.

El virus específico es reconocido por estos antígenos. Por ejemplo, H1N1 se refiere al virus de la influenza A con hemaglutinina subtipo 1 y neuraminidasa subtipo 1, y H3N2 se refiere al virus de la influenza A con hemaglutinina subtipo 3 y neuraminidasa subtipo 2.

La influenza B, por otro lado, es reconocida por linajes y cepas. Los virus de la influenza B que se ven comúnmente en las personas pertenecen a uno de dos linajes: B / Yamagata o B / Victoria.

Cómo surgen las pandemias de gripe

La influenza es un virus en constante evolución. Pasa rápidamente por mutaciones que alteran levemente las propiedades de sus antígenos H y N.

Debido a estos cambios, adquirir inmunidad (ya sea al enfermarse o vacunarse con una vacuna contra la gripe) a un subtipo de influenza como el H1N1 un año no significará necesariamente que una persona sea inmune a un virus ligeramente diferente que circula en los años siguientes.

Pero dado que la cepa producida por esta "deriva antigénica" todavía es similar a las cepas más antiguas, el sistema inmunológico de algunas personas aún reconocerá y responderá adecuadamente al virus.

En otros casos, sin embargo, el virus puede sufrir cambios importantes en los antígenos, de modo que la mayoría de las personas no tienen inmunidad al nuevo virus, lo que resulta en pandemias en lugar de epidemias.

Este "cambio antigénico" puede ocurrir si un subtipo de influenza A en un animal salta directamente a los humanos.

También puede ocurrir si un huésped intermedio, como un cerdo, que es susceptible a la influenza aviar, humana y porcina, se infecta simultáneamente por virus de influenza de dos especies diferentes y los virus intercambian información genética para adquirir antígenos completamente nuevos, un proceso llamado reordenamiento genético.

Cómo se propaga la gripe

La gripe se propaga de varias maneras: a través de la tos o los estornudos en el aire, al tocar superficies contaminadas como pomos de puertas o teclados, a través del contacto como apretones de manos o abrazos y por la saliva compartida a través de bebidas o besos. Si se enferma, considere trabajar o estudiar desde casa mientras se recupera, ya que ir al trabajo o la escuela puede transmitir la enfermedad a otras personas.

Cómo prevenir la gripe

Los ancianos, los niños pequeños, las mujeres embarazadas, las personas con enfermedades crónicas y las personas con sistemas inmunitarios comprometidos tienen más probabilidades de contraer la gripe. El CDC dice que la vacuna contra la gripe es la forma más eficaz de prevenir la gripe, aunque no es infalible. Evitar el contacto cercano con personas enfermas, cubrirse al toser y estornudar y lavarse las manos con frecuencia puede ayudar a prevenir la gripe. Una vez que alguien ha contraído la gripe, los médicos pueden recetar medicamentos antivirales para acortar la enfermedad y disminuir los síntomas.

La historia de la gripe

Identificar las pandemias a partir de informes históricos es un desafío dada la falta de registros precisos y consistentes, pero los epidemiólogos generalmente están de acuerdo en que el brote de influenza de 1580 es la primera pandemia conocida.

La pandemia de 1580 comenzó en Asia durante el verano y luego se extendió a África y Europa. En seis meses, la influenza se había extendido desde el sur de Europa hasta los países del norte de Europa y, posteriormente, la infección llegó a América. Se desconoce el número real de muertos, pero solo en Roma se produjeron 8.000 muertes.

Casi 150 años después, surgió otra pandemia de influenza. Comenzó en 1729 en Rusia y se extendió por Europa en 6 meses y por todo el mundo en tres años. Según los informes, el rey Luis XV estaba infectado y declaró que la enfermedad se propagó como una niña tonta, o follette en francés.

Solo 40 años después, en 1781, se produjo otra pandemia. Surgió en China, se extendió a Rusia y luego abarcó Europa y América del Norte durante el año siguiente. En su apogeo, la infección afectó a 30.000 personas cada día en San Petersburgo y afectó a dos tercios de la población de Roma.

La pandemia de 1830-1833 comenzó en China y luego se extendió por barcos a Filipinas, India e Indonesia, y finalmente a través de Rusia y Europa, que experimentó dos recurrencias durante el transcurso de la pandemia.

Los brotes aparecieron en América del Norte entre 1831 y 1832. Antes de que terminara, la pandemia pudo haber afectado del 20 al 25 por ciento de la población mundial.

Pandemia de gripe española

La primera pandemia de gripe "moderna" ocurrió en 1889 en Rusia, y a veces se la conoce como "gripe rusa". Llegó al continente americano solo 70 días después de su inicio y finalmente afectó aproximadamente al 40 por ciento de la población mundial.

La pandemia de gripe de 1918 a veces se conoce como la "madre de todas las pandemias". La llamada pandemia de gripe española fue la más mortífera de la historia, afectó a un tercio de la población mundial y causó la muerte de hasta 50 millones de personas.

La gripe española, la primera pandemia conocida que involucró al virus H1N1, llegó en varias oleadas y mató a sus víctimas rápidamente, a menudo en cuestión de horas o días. Más soldados estadounidenses en la Primera Guerra Mundial murieron a causa de la gripe que de la batalla.

El siglo XX vio otras dos pandemias de gripe: la gripe asiática de 1957 (causada por H2N2), que mató a 1,1 millones de personas en todo el mundo, y la gripe de Hong Kong de 1968 (H3N2), que mató a 1 millón de personas en todo el mundo. Ambas cepas de gripe surgieron de un reordenamiento genético entre un virus humano y uno aviar.

En 2009, surgió un nuevo virus de influenza A H1N1 en América del Norte y se extendió por todo el mundo. La pandemia de “gripe porcina” afectó principalmente a niños y adultos jóvenes que no tenían inmunidad al nuevo virus, mientras que casi un tercio de las personas mayores de 60 años tenían anticuerpos contra el virus debido a una exposición previa a una cepa similar del virus H1N1.

En comparación con pandemias anteriores, la gripe porcina de 2009 fue relativamente leve, a pesar de que mató a 203.000 personas en todo el mundo.

Vacuna contra la influenza: un objetivo en movimiento

Poco después de que los científicos identificaran el virus de la influenza A, los investigadores comenzaron a trabajar en la creación de una vacuna contra la influenza, y los primeros ensayos clínicos comenzaron a mediados de la década de 1930.

Dado el alto número de muertos de los soldados de la Primera Guerra Mundial a causa de la gripe, el ejército de los EE. UU. Estaba muy interesado en una vacuna contra la gripe. Durante la Segunda Guerra Mundial, los soldados estadounidenses participaron en pruebas de campo sobre la seguridad y eficacia de la nueva vacuna.

Pero durante estas pruebas de 1942-1945, los científicos descubrieron la influenza tipo B, lo que requirió una nueva vacuna bivalente que proteja tanto contra el virus H1N1 como contra el virus de la influenza B.

Después de que surgiera la pandemia de gripe asiática en 1957, se desarrolló una nueva vacuna que protege contra el H2N2. La OMS monitoreó las cepas del virus de la influenza en circulación en varios países para determinar qué vacuna contra la influenza se necesitaría en la próxima temporada.

Durante la pandemia de 1978, los científicos desarrollaron la primera vacuna trivalente contra la influenza, que protegía contra una cepa de influenza A / H1N1, una cepa del virus de influenza A / H3N2 y un virus de tipo B. La mayoría de las vacunas contra la influenza estacional autorizadas en los EE. UU. Desde entonces han sido trivalentes.

En 2012, se aprobó el uso de la primera vacuna tetravalente contra la influenza que protege contra un virus de influenza B adicional.

Los científicos de la OMS y sus centros colaboradores determinan contra qué cepas vacunar basándose en cómo los virus han mutado en el último año y cómo se están propagando, con diferentes vacunas necesarias para el hemisferio norte y sur.

Pero dadas las incertidumbres involucradas en estas estimaciones, la efectividad de la vacuna puede variar ampliamente: la vacuna de 2004-2005 tuvo solo un 10 por ciento de efectividad en los Estados Unidos, mientras que la vacuna de 2010-2011 tuvo un 60 por ciento de efectividad, según los CDC.

La vacuna contra la influenza 2018-2019 tuvo una efectividad del 29 por ciento contra la influenza A y B y un 44 por ciento de efectividad para prevenir los virus de la influenza A (H1N1) en los Estados Unidos.

Fuentes

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Potter, C.W. (2001). "Una historia de influenza". Revista de microbiología aplicada.
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La vacuna contra la influenza está funcionando mejor de lo esperado, C.D.C. Encuentra; Los Tiempos de la Ciudad Nueva York.
Influenza estacional, más información; CENTROS PARA EL CONTROL Y LA PREVENCIÓN DE ENFERMEDADES.
Cómo puede cambiar el virus de la gripe: "deriva" y "cambio"; CENTROS PARA EL CONTROL Y LA PREVENCIÓN DE ENFERMEDADES.
Estimación de las muertes asociadas a la influenza estacional en los Estados Unidos. CENTROS PARA EL CONTROL Y LA PREVENCIÓN DE ENFERMEDADES.


¿Cuál es la diferencia entre la gripe estacional y la gripe pandémica?

  • Los brotes ocurren todos los años en Canadá, generalmente entre noviembre y abril.
  • es causada por uno o más virus de la gripe humana que circulan en la comunidad
  • Algunas personas pueden tener inmunidad por exposiciones pasadas y vacunación contra la influenza.
  • es raro (de 3 a 4 veces por siglo) y puede propagarse en múltiples & quot; ondas & quot; de enfermedades que generalmente están separadas por varios meses.
  • es causada por un nuevo ('novedoso') virus de la gripe
  • los seres humanos tienen poca o ninguna inmunidad al nuevo virus porque no han estado expuestos antes
  • Puede infectar y propagarse fácilmente entre personas, lo que lleva a un brote mundial.

¿DE DÓNDE VIENE LA INFLUENZA?

Los virus de la influenza A que portan cualquiera de los 16 subtipos conocidos de HA y nueve de NA existen en aves silvestres y proporcionan una fuente de subtipos de HA y NA virales antigénicamente novedosos para los seres humanos. 32, 36 La aparición en la circulación humana de una cepa de influenza con un subtipo nuevo por cambio antigénico causó las pandemias de 1957 y 1968 en ambos casos, el virus humano pospandémico que circulaba previamente importó una HA de un virus aviar o similar a un ave no identificado. 37 Aunque uno de los requisitos absolutos para una pandemia parece ser que la HA debe cambiar, se desconoce hasta qué punto el resto del virus puede o debe cambiar. En 1957, tres genes del virus de la influenza humana H1N1 circulante fueron reemplazados por genes de tipo aviar: HA, NA y una subunidad del complejo polimerasa (PB1). En 1968, solo se reemplazaron los genes HA y PB1. 37, 38 El virus de la pandemia de influenza de 1918 tiene un genoma similar al aviar y, a diferencia de los virus de 1957 y 1968, se supone que surgió por un mecanismo completamente diferente: la adaptación de los ocho segmentos de un genoma aviar preexistente a los humanos. 3, 39 & # x02013 41 Se desconocen las vías y los mecanismos de esta adaptación. El virus pandémico de 2009 surgió por otro mecanismo completamente. 13

Aunque un subtipo de HA antigénicamente nuevo es un requisito probable para la aparición de una pandemia, las infecciones humanas con virus de influenza adaptados a animales del subtipo de HA nuevo no se han transmitido de manera eficiente de persona a persona, lo que sugiere que la adaptación humana puede ser compleja. 42 Por ejemplo, el brote militar estadounidense de 1976 de un virus de influenza H1N1 adaptado a los cerdos resultó en una transmisión limitada de persona a persona. 43, 44 En 2003, un virus de la influenza aviar altamente patógena H7N7 provocó una epizootia en aves de corral en los Países Bajos y se propagó a nivel regional. Antes de que se contuviera la epizootia, al menos 86 trabajadores avícolas y tres contactos habían sido infectados y desarrollaron conjuntivitis con o sin una enfermedad similar a la influenza. 45 Después de la reaparición en 2003, la epizoótica de la influenza aviar altamente patógena H5N1 continúa produciendo infecciones de extensión en humanos, lo que genera preocupación de que la adaptación humana de este virus a los humanos podría resultar en una pandemia. 42 Tales preocupaciones dependen no solo de la transmisión entre aves de corral y humanos individuales, sino también del desarrollo potencial de la transmisión sostenida de persona a persona. Se han informado varios grupos de casos de infecciones por H5N1. 46 Aunque la información epidemiológica ha sido limitada, en algunos casos se ha sugerido la transmisión de persona a persona del H5N1, que generalmente involucra a miembros de la familia. Se desconoce si esto representa una infección asociada con un contacto particularmente íntimo o prolongado, o factores del huésped compartidos pero no identificados que afectan el riesgo de infección o la transmisibilidad del virus.


Valoración de los clientes

Principales reseñas de los Estados Unidos

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Este libro no fue realmente lo que pensé que sería. Estaba buscando más antecedentes de la epidemia de influenza de 1918. En cambio, esta es una descripción más detallada de la influenza a lo largo de la historia. Un montón de detalles detallados de patología, síntomas, tratamientos, etc. No hay tantos detalles sobre la epidemia real en 1918.

El autor agregó un gran epílogo, hablando de cómo el brote de 1918 está relacionado con la pandemia actual de Covid-19. A pesar de que la tecnología médica ha crecido desde 1918, todavía estamos tratando de averiguar cómo detener la pandemia actual.

Como profesional médico, este libro me recordó muchas de mis clases universitarias. Si tiene una experiencia médica mínima, creo que este libro podría ser un poco más detallado de lo que le gustaría.

El narrador hizo un trabajo decente, pero su mala pronunciación de muchas palabras fue molesta. Me doy cuenta de que muchas de las palabras no son las que la mayoría de la gente sabría, pero si vas a narrar un libro como este, debes intentar averiguar cómo pronunciar correctamente los términos médicos.

Una breve introducción a la guerra contra la influenza. Era la combinación perfecta de historia y ciencia y era lo suficientemente corta como para no seguir y seguir, pero aún así obtenías un montón de información. Estaba buscando algo que me ayudara a comprender la gripe española y a relacionarme con nuestra pandemia actual. El narrador pudo ampliar el tema con su actuación.


Futuro

El futuro de la preparación para una pandemia de influenza: objetivos y perspectivas para la próxima década

A medida que avanzamos hacia el futuro de la preparación para una pandemia de influenza, debemos continuar mejorando las métricas para las evaluaciones de riesgo de una pandemia y nuestra capacidad para responder y mitigar tales eventos. Las áreas de inversión continua incluyen la vigilancia y la coordinación entre los laboratorios de investigación, los criterios de evaluación de riesgos, las vacunas y la terapéutica, y estrategias y mensajes de salud pública claros y coherentes. La figura 4 presenta un flujo de trabajo del sistema integrado que incorpora elementos actuales y propuestos de preparación y respuesta ante una pandemia de influenza.

Un flujo de trabajo esquemático de la respuesta ideal a una pandemia, desde la detección de la vigilancia prepandémica hasta la distribución generalizada de la vacuna.

Vigilancia

Las respuestas efectivas a una pandemia de influenza dependen de la detección e identificación rápidas de cepas emergentes. El muestreo ampliado de especies animales e infecciones humanas aumenta la probabilidad de que dichas cepas se detecten a tiempo. La colaboración continua entre los centros de vigilancia de la influenza en salud humana y animal garantizará que los reactivos se compartan, desarrollen y validen de manera adecuada. Además, estos centros deben estar preparados para responder cuando se identifiquen cepas de influenza prepandémica, incluido el mantenimiento de instalaciones de contención adecuadas y reactivos de identificación.

Para garantizar la capacidad de estos centros para identificar y responder a las cepas emergentes, se deben ampliar los esfuerzos de vigilancia. Una mayor financiación de los esfuerzos de preparación para una pandemia permitiría ampliar el muestreo de virus zoonóticos, así como el desarrollo de reactivos y técnicas para evaluar con mayor precisión el riesgo que plantean estos virus. Además, un mayor apoyo a tales esfuerzos daría lugar a un mayor arsenal de contramedidas, como las terapéuticas, que se pueden implementar cuando se identifican cepas de influenza prepandémica de alto riesgo. El financiamiento para la vigilancia es, miope, muy difícil de mantener a largo plazo en ausencia de eventos emergentes.

Investigación de laboratorio

El estudio de las tasas de mutación genética diferencial entre las ARN polimerasas dependientes del ARN de la influenza puede ser particularmente relevante para las evaluaciones del riesgo de una pandemia. Aunque se ha explorado la tasa de mutación general de la influenza, los nuevos métodos pueden comparar las tasas de mutación entre diferentes cepas de influenza 61. Las tasas de mutación más altas están relacionadas con una mayor diversidad de poblaciones y, por lo tanto, tienen un mayor potencial para evadir las respuestas inmunitarias del huésped y desarrollar resistencia a los antivirales 62,63. Las herramientas que pueden identificar rápidamente cepas con altas tasas de mutación o ARN polimerasas dependientes de ARN con una alta propensión a introducir mutaciones durante la replicación pueden informar la evaluación de cepas por su potencial pandémico. Nuestra capacidad para predecir el riesgo de una pandemia también requiere un arsenal mucho mayor de marcadores moleculares de fenotipos virales. La secuenciación de virus se está volviendo cada vez más barata y de mayor rendimiento, y cuanta más información podamos obtener solo de la secuenciación de datos, más sólida será nuestra preparación.

Criterios de evaluación

A medida que crece nuestra comprensión de la dinámica viral de la influenza y la patología de la enfermedad, debemos utilizar este conocimiento para ampliar y perfeccionar los criterios de evaluación para evaluar las cepas prepandémicas. Si bien las categorías de evaluación de riesgos representan de manera integral nuestra comprensión actual de los factores que contribuyen a las cepas de influenza emergentes, otros factores virales y del huésped pueden desempeñar un papel subestimado en la probabilidad de una pandemia de influenza.

Por ejemplo, sugerimos que la variabilidad de la estabilidad ácida entre HA de diferentes subtipos debería considerarse como un factor nuevo en los criterios de evaluación. Durante el ciclo de vida viral, HA se une a los ácidos siálicos terminales de los receptores de la célula huésped para que la internalización del virión inicie infecciones. La HA se traduce, glicosila y acetila en la proteína precursora trimérica HA0, que es funcionalmente inactiva y no puede facilitar la endocitosis o macropinocitosis para la entrada viral en las células 64,65. El precursor HA0 se activa mediante la escisión en el complejo HA1 / HA2, un complejo de alta energía que sufre cambios conformacionales a pH bajo para permitir la fusión de la membrana 66. Este cambio conformacional dependiente del pH sugiere que la estabilidad de los subtipos de HA varía en diferentes entornos. En consecuencia, el pH al que se produce la escisión de HA0 difiere entre los subtipos. Los subtipos de influenza endémicos en humanos son relativamente estables, mientras que los subtipos emergentes en humanos tienen un pH de activación más alto. Los aislamientos de cerdos tienen valores de pH de activación que van más allá de los que se encuentran en aislamientos humanos, y los aislamientos de aves tienen valores de pH de activación de amplio rango. Las mutaciones que alteran la estabilidad de HA ocurren en varios subtipos en diferentes especies 67. Por lo tanto, la estabilidad de HA dependiente del pH puede tener implicaciones importantes para la transmisión del virión de la influenza dentro de los hospedadores mamíferos. En apoyo de esto, múltiples estudios en ratones y hurones revelaron que la estabilización de H5 contribuye a la transmisión aérea de ganancia de función de H5N1 en hurones y facilita la replicación mejorada del tracto respiratorio superior 68,69,70.

Aunque se desconoce el mecanismo completo de estabilización de HA dependiente del pH, lo más probable es que la estabilidad ambiental desempeñe un papel. Un pH de activación más bajo de H5N1 se asocia con una mayor persistencia ambiental y puede prevenir la activación extracelular prematura en el tracto respiratorio de los mamíferos. Para comprender completamente este mecanismo y la asociación de la estabilidad de HA con el rango de hospedadores, se necesitan más estudios. Sin embargo, los primeros hallazgos sobre la estabilidad de HA en la adaptación viral a huéspedes humanos sugieren que el pH de activación de HA debe incluirse en el marco de evaluación del riesgo de influenza.

Vacunas y terapéutica

Nuestra capacidad para combatir futuras pandemias de influenza se basa principalmente en la terapéutica y las vacunas a nuestra disposición. Cuando surja la próxima cepa pandémica de influenza, el control de su propagación estará determinado por nuestra capacidad para tratar a los pacientes infectados y evitar que otros se infecten. Aunque no se dispone de tratamientos únicos para todos, ni terapéutica ni profilácticamente, se está investigando activamente el desarrollo de tales tratamientos.

Hasta hace poco, solo se habían autorizado tres terapias antivirales útiles para su uso en los Estados Unidos: oseltamivir, zanamivir y peramivir. Los tres son inhibidores de NA y son más efectivos cuando se toman al inicio de las infecciones 71. Aunque estas terapias han sido beneficiosas, se necesita un repertorio ampliado de terapias y clases terapéuticas para combatir eficazmente las cepas de influenza pandémica y estacional. Por esta razón, se están explorando y desarrollando nuevas estrategias de tratamiento. Por ejemplo, el baloxavir se dirige a la actividad endonucleasa de la proteína polimerasa ácida de la gripe, evitando así que la polimerasa realice su función esencial de arrebatar el casquete y alterar la transcripción del gen de la gripe 72. Sin embargo, ya se han detectado mutaciones que confieren resistencia a baloxavir, en concreto, una mutación que provoca una sustitución de I38T en la proteína polimerasa ácida. Se informó un aislado con esta mutación en un paciente tratado con baloxavir en Japón 73. Aunque el baloxavir sigue siendo prometedor, se debe seguir monitoreando la aparición de cepas de influenza resistentes y se deben desarrollar terapias adicionales.

La mejor defensa contra la influenza pandémica o estacional es la vacunación. Actualmente, las vacunas estacionales se administran anualmente; estas vacunas contienen antígenos H1N1, H3N2 e influenza B, con una cantidad estandarizada de HA como el objetivo antigénico principal 74. Estas vacunas son específicas para cepas con mínima reactividad cruzada y confieren una eficacia protectora del 40% al 60% cuando se combinan bien 75. Sin embargo, la reactividad cruzada limitada reduce la probabilidad de que las vacunas estacionales puedan proteger contra las cepas pandémicas. Además, el proceso de producción de vacunas no es ideal durante una pandemia. Aislar una cepa pandémica, convertirla en un stock de semillas, propagarla en grandes cantidades, inactivarla y purificarla y luego distribuirla en masa es un proceso largo y engorroso. Además, si la cepa pandémica es altamente patógena, las regulaciones de bioseguridad exigen su manipulación en instalaciones de alta contención, lo que limita la capacidad de fabricación. Es posible modificar genéticamente estos virus altamente patógenos para que puedan manipularse con una contención más baja, pero el proceso asociado y las pruebas requeridas agregan complicaciones y tiempo a la línea de tiempo de producción de la vacuna. Se pueden usar dos enfoques para diseñar vacunas más efectivas: (1) vacunas universales contra la influenza que inducen una amplia reactividad cruzada contra muchos subtipos de influenza y (2) plataformas de vacunas que son escalables y pueden producirse rápidamente en respuesta a una nueva cepa emergente.

Actualmente se están investigando las vacunas universales contra la influenza 76. Se están explorando múltiples dianas antigénicas para una vacuna protectora más amplia, todas con diferentes beneficios y desafíos. Uno de esos objetivos es NA. Los anticuerpos anti-HA y anti-NA se correlacionan con la protección frente a infecciones y enfermedades, y los anticuerpos anti-NA actúan como un correlato independiente de protección 77,78.

Los anticuerpos anti-HA están más fuertemente asociados con la prevención de infecciones, mientras que los títulos de anticuerpos anti-NA se correlacionan con la reducción de la cantidad y duración de la diseminación viral y la reducción de la duración y severidad de los síntomas durante las infecciones 79. Los anticuerpos anti-HA típicamente tienen una reactividad cruzada limitada debido a su especificidad para la región de la cabeza de HA, que sufre una deriva antigénica regular en sus epítopos 80. Los anticuerpos anti-NA confieren una mayor amplitud de protección, y los sueros policlonales generalmente tienen alguna actividad inhibidora limitada contra los NA del mismo subtipo para el que se generaron los sueros 81. Aunque NA sufre una deriva antigénica a una tasa menor que HA, lo que lleva a epítopos más conservados a través de las cepas y una protección más amplia 82,83, no está claro si esta tasa se mantiene con las vacunaciones basadas en NA generalizadas y, por lo tanto, la presión inmune enfocada en NA.

El tallo de HA es otra diana antigénica en investigación. Aunque la cabeza de HA sufre una deriva antigénica a una velocidad considerable y es muy variable entre los subtipos, la región del tallo de HA está más conservada. Se han aislado de seres humanos anticuerpos de tallo anti-HA ampliamente neutralizantes, pero estos anticuerpos comprenden sólo una fracción menor de sueros policlonales 84. Pueden generarse anticuerpos anti-tallo HA mediante la vacunación con la proteína del tallo HA que carece de la cabeza globular porque el dominio de la cabeza es inmunodominante 85. Sin embargo, la eliminación de la cabeza de la proteína HA puede resultar en una conformación y glicosilación inadecuadas del tallo y, por lo tanto, la inducción de anticuerpos que no reconocen apropiadamente los epítopos de tipo salvaje 84,85. La inmunización con proteínas HA quiméricas compuestas de la región del tallo de los subtipos H1 y H3 emparejados con nuevos dominios de la cabeza aviar que los humanos no conocen puede eludir esta limitación, dirigiendo así selectivamente la respuesta del anticuerpo al tallo HA mientras se ceban los anticuerpos anti-aviar 84, 86. Esta estrategia es prometedora, pero las diferencias dependientes de la edad en la inmunidad del tallo anti-HA, los mutantes de escape del tallo de HA y la posible autorreactividad de los anticuerpos anti-tallo de HA justifican una mayor exploración antes de que este método de vacunación se implemente ampliamente 87,88,89.

Hasta que se desarrolle una vacuna universal contra la influenza, un enfoque más práctico para la preparación para una pandemia puede implicar el desarrollo de plataformas escalables para producir una vacuna contra la pandemia rápidamente. Una de esas plataformas es la producción de vacunas basadas en ARNm. Conceptualmente, las vacunas basadas en ARNm son bastante simples tras la administración de un ARNm que codifica el objetivo de la vacuna, el ARNm se internaliza y la maquinaria de la célula huésped lo traduce en una proteína que se muestra en la superficie celular para el reconocimiento inmunológico y se transmite la vía proteolítica para la presentación de péptidos. Estas vacunas son ventajosas, particularmente en el contexto de respuestas pandémicas, porque el proceso de producción es rápido y escalable, utiliza reacciones in vitro (en lugar de huevos de gallina embrionados) y pueden comenzar tan pronto como se conoce la secuencia de nucleótidos del antígeno. Además, la inmunogenicidad de las vacunas basadas en ARNm puede ajustarse incorporando nucleótidos sintéticos y encapsulándolos en varios vehículos de administración para mejorar la captación celular 90,91.

Los primeros estudios de vacunas contra la influenza basadas en ARNm han mostrado perfiles de protección prometedores en ratones, hurones y cerdos contra una variedad de cepas de influenza 92. El uso de vacunas basadas en ARNm en pandemias se destaca particularmente por la pandemia de SARS-CoV-2. Varios grupos están desarrollando vacunas basadas en ARNm para el SARS-CoV-2. Moderna generó una vacuna con un ARNm que codifica el ARNm-1273 de la proteína espiga del SARS-CoV-2. Solo ocurrieron 66 días desde la publicación de la secuencia de la proteína pico hasta la inscripción del primer participante del ensayo clínico de fase I, una línea de tiempo récord 93. La vacuna mRNA-1273 se está probando actualmente en un ensayo clínico de fase III, y los resultados preliminares del ensayo de fase I muestran respuestas sólidas de anticuerpos a la vacuna en seres humanos 94. Aún quedan preguntas pendientes de seguridad y eficacia, pero es muy probable que esas preguntas se respondan en los próximos meses. Because mRNA can be used to produce any antigen, provided the sequence is available, this strategy may be particularly useful for influenza control. This strategy can be leveraged not only for pandemic responses but also for seasonal vaccine production, decreasing the time between strain selection and vaccine administration, thus providing more flexibility for strain selection.

The role of industry in pandemic responses

Although preparation for the next influenza pandemic falls under the purview of government-led surveillance and research, the SARS-CoV-2 pandemic demonstrated the value of industry responses when pandemic-causing viruses emerge. Pharmaceutical companies contribute considerable resources to develop antivirals, including monoclonal antibody therapies from Regeneron and Eli Lilly currently under investigation in phase III clinical trials 95 . Additionally, Moderna, Johnson & Johnson, and AstraZeneca are investigating vaccines in phase III clinical trials 96 . All of these treatments were developed and tested preclinically and clinically in collaboration with university and government research institutions, illustrating the value of these collaborations. Maintaining such partnerships will better position us to respond to future pandemics.

Public health messaging

A critical component of pandemic management is coherent and cohesive public messaging. The SARS-CoV-2 pandemic highlighted the inadequacy of scientific communication to the public, resulting in mixed messaging and unclear public health guidance. Science is an iterative process therefore, guidance and conclusions about SARS-CoV-2 pathology and management evolved as information became known. However, scientific conclusions are presented as fact rather than ever-evolving ideas, which leads to public misunderstanding of how the scientific process is conducted and the perception that experts are changing their minds. A critical component of preparing for the next pandemic, influenza or otherwise, will be restoring faith in science. We must be transparent in how we perform science and communicate our findings. Furthermore, we must be united in presenting the conclusions that only sound evidence suggests. As we cope with the effects of the SARS-CoV-2 pandemic and prepare for the next pandemic, we must restore trust in our institutions or risk unmitigated loss of human life and faith in science.

Intersection with SARS-CoV-2

Before SARS-CoV-2 emerged in late 2019, most of the influenza research community anticipated that the next pandemic would be caused by a novel influenza strain 97 . The SARS-CoV-2 pandemic raises questions about our overall pandemic preparedness and allows some reflection on the overlap of influenza risk assessments and other viruses with pandemic potential. The SARS-CoV-2 pandemic also serves as a model to evaluate our current pandemic workflow for its strengths and weaknesses.

A vital aspect of pandemic preparedness is surveillance. Influenza surveillance infrastructure and networks continuously monitor circulating strains in animal populations and identify prepandemic strains before they cross the species barrier. The GISRS has identified several prepandemic influenza strains, potentially providing a crucial advantage to prepare before the next influenza pandemic emerges and to contain such prepandemic strains.

Such networks were much less developed for SARS-CoV-2 because coronaviruses were identified only in the past two decades as potential pandemic-causing viruses 97,98 . The SARS and MERS outbreaks led to increased research on and surveillance of coronaviruses, but the time and resources to develop these surveillance and response frameworks have not been as extensive as those for influenza. This raises questions about the use of our resources, especially now that we fully understand the pandemic potential of noninfluenza viruses. Can we add to our current influenza risk assessment framework to account for other prepandemic viruses? The expertise and infrastructure developed over the past 70 years for influenza surveillance may serve as a model for coronavirus surveillance, if not directly incorporate it. We should also develop methods to identify other virus families with pandemic potential and consider expanding our surveillance to include these viruses.

Another aspect of pandemic preparedness is the ability to respond once a pandemic-causing virus emerges. For influenza, this response has two major categories: vaccines and antivirals. Routine production of seasonal influenza vaccines provides the knowledge and infrastructure needed to quickly develop, test, and produce pandemic vaccines. Prepandemic vaccines are also stockpiled for strains at high risk of causing pandemics 32,60 . Antiviral research has uncovered resistance mechanisms of different influenza strains and optimized therapies 99,100 . However, coronavirus-specific antivirals were not developed before the SARS-CoV-2 pandemic 101 .

Although the effort to develop a vaccine for SARS-CoV-2 is unprecedented and will most likely produce multiple vaccines in record time 49 , no coronavirus vaccine platforms were approved before the pandemic. Fortunately, previous and current work on SARS and MERS vaccines accelerated vaccine production, but novel noninfluenza pandemic-causing viruses will require more time for vaccine development. New vaccine platforms, such as mRNA vaccines 90,91 , which can be applied to an array of antigens, may decrease the time required for vaccine production in response to pandemics of almost any viral origin 48 .

Because influenza research has generated many laboratory tests to identify the presence of influenza and its subtypes, we are well prepared to quickly develop testing for novel strains that emerge, especially for prepandemic strains detected in influenza surveillance 54,102 . Human cases of prepandemic strains are quickly identified and closely monitored to contain any potential widespread outbreaks that may lead to a pandemic. However, when SARS-CoV-2 emerged, diagnostic testing kits required months to develop and widely distribute across the United States, which led to delayed case identification and contact tracing. Such delays are disastrous for containing or mitigating viral transmission. Therefore, the surveillance of all viruses with pandemic potential is crucial for pandemic preparedness. Testing should be developed for all potential classes of pandemic-causing viruses and be easily adapted to identify specific species or strains.

The three key lessons learned from the SARS-CoV-2 pandemic are (1) to continue and enhance the surveillance of prepandemic viruses, (2) to generate a method/platform for rapidly developing and producing pandemic vaccines, and (3) to implement strategies for prompt diagnostic testing responses. Our experience with SARS-CoV-2 will hone our pandemic preparedness workflows, including those for influenza, to better meet the challenges of pandemics in the future.


The Threat of Pandemic Influenza: Are We Ready? Workshop Summary.

In the early 20th century, science was sufficiently sophisticated to anticipate that influenza, which had twice reached pandemic proportions in the late 19th century, would recur, but was largely powerless to blunt the devastating impact of the 1918 (H1N1) pandemic. Since then, mankind has gained several advantages against the disease: experience of three better characterized pandemics (1918, 1957, and 1968) knowledge of influenza viruses capacity to design and manufacture vaccines and antiviral drugs to forestall (if not prevent) infection and molecular technology that may one day pinpoint the viral components that produce virulence, and thereby identify targets for more effective vaccines and drugs.

Yet the world is vulnerable to the next pandemic, perhaps even more than in 1918, when the pace and frequency of global travel was considerably less than today. As the contributors to this chapter demonstrate, there is still much to be learned from past pandemics that can strengthen defenses against future threats. The chapter begins with a review of the events of 1918, the lessons they offer, and the historical and scientific questions they raise. It describes the epidemiology and symptomology of that deadly viral strain, limited efforts toward prevention and treatment, and the resulting social disruption and its exacerbation by the actions of public officials and the media.

The chapter continues with an account of molecular studies underway to determine the origin of the 1918 virus and the source(s) of its exceptional virulence. Clues are being sought by examining viruses preserved in frozen and fixed tissues of victims of the 1918 flu. Characterization of five of the eight RNA segments of the 1918 influenza virus indicates that it was the common ancestor of both subsequent human and swine H1N1 lineages, and experiments testing models of virulence using reverse genetics approaches with 1918 influenza genes have begun in hopes of identifying genetic features that confer virulence in humans.

In a parallel effort, subsequently described, epidemiologists are analyzing death records and serological data to better understand patterns of transmission, morbidity, and mortality in past influenza pandemics. Such findings could inform planning for public health interventions to reduce the incidence of severe outcomes in future pandemics. In particular, these studies reveal a signature change in excess mortality from the elderly to younger age groups, a “pandemic age shift,” that occurred with each of the three pandemics of the 20th century. If such a shift could be recognized in incipient pandemics, it might allow sufficient time for the production and distribution of vaccine and antiviral drugs before the worst pandemic impact occurs.


Influenza - Causes, Treatments and Pandemics - HISTORY

The Medical and Scientific Conceptions of Influenza

Scientific ideas about influenza, the disease and its origins, shaped the public health and medical responses. In 1918 infectious diseases were beginning to be unraveled. Pasteur and Koch had solidified the germ theory of disease through clear experiments clever science. The bacillus responsible for many infections such as tuberculosis and anthrax had been visualized, isolated and identified. Koch's postulates had been developed to clearly link a disease to a specific microbial agent. The petri dish was widely used to grow sterile cultures of bacteria and investigate bacterial flora. Vaccines had been created for bacterial infections and even the unseen rabies virus by serial passage techniques. The immune system was explained by Paul Erhlich and his side-chain theory. Tests of antibodies such as Wasserman and coagulation experiments were becoming commonplace. Science and medicine were on their way to their complete entanglement and fusion as scientific principles and methodologies made their way into clinical practice, diagnostics and therapy.

The Clinical Descriptions of Influenza

Patients with the influenza disease of the epidemic were generally characterized by common complaints associated with the flu. They had body aches, muscle and joint pain, headache, a sore throat and a unproductive cough with occasionally harsh breathing (JAMA, 1/25/1919). The most common sign of infection was the fever, which ranged from 100 to 104 F and lasted for a few days. The onset of the epidemic influenza was peculiarly sudden, as people were struck down with dizziness, weakness and pain while on duty or in the street (BMJ, 7/13/1918). After the disease was established the mucous membranes became reddened with sneezing. In some cases there was a hemorrhage of the mucous membranes of the nose and bloody noses were commonly seen. Vomiting occurred on occasion, and also sometimes diarrhea but more commonly there was constipation (JAMA, 10/3/1918). A few physicians associated psychoses with influenza infection. One article says that "the frequency of mental disturbances accompanying the acute illness in the epidemic has been the subject of frequent comment," (JAMA, 1/25/1919) The danger of an influenza infection was its tendency to progress into the often fatal secondary bacterial infection of pneumonia. In the patients that did not rapidly recover after three or four days of fever, there is an "irregular pyrexia" due to bronchitis or broncopneumonia (BMJ, 7/13/1918). The pneumonia would often appear after a period of normal temperature with a sharp spike and expectorant of bright red blood. The lobes of the lung became speckled with "pneumonic consolidations." The fatal cases developed toxemia and vasomotor depression (JAMA, 10/3/1918). It was this tendency for secondary complications that made this influenza infection so deadly.

A military hospital ward in 1918

In the medical literature characterizing the influenza disease, new diagnostic techniques are frequently used to describe the clinical appearance. The most basic clinical guideline was the temperature, a record of which was kept in a table over time. Also closely monitored was the pulse rate. One clinical account said that "the pulse was remarkably slow," (JAMA, 4/12/1919) while others noted that the pulse rate did not increase as expected. With the pulse, the respiration rate was measured and reported to provide clues of the clinical progression. Patients were also occasionally "roentgenographed" or chest x-rayed, (JAMA, 1/25/1919). The discussion of clinical influenza also often included analysis of the blood. The number of white blood cells were counted for many patients. Leukopenia was commonly associated with influenza. The albumin was also measured, since it was noted that transient albuminuria was frequent in influenza patients. This was done by urine analysis. The Wassermann reaction was another added new test of the blood for antibodies (JAMA, 10/3/1918). These new measurements enabled to physicians to have an image of action and knowledge using scientific instruments. They could record precisely the progress of the influenza infection and perhaps were able to forecast its outcome.

The most novel of these tests were the blood and sputum cultures. Building on the germ theory of disease, the physicians and their associated research scientists attempted to find the culprit for this deadly infection. Physicians would commonly order both blood and sputum cultures of their influenza and pneumonia patients mostly for research and investigative purposes. At the military training camp Camp Lewis during a influenza epidemic, "in all cases of pneumonia. a sputum study, white blood and differential count, blood culture and urine examinations were made as routine," (JAMA, 1/25/1919). The bacterial flora of the nasopharynx of some patients was also cultured since droplet infection was where the disease disseminated. The collected swabs and specimens were inoculated onto blood agar of petri dishes. The grown up bacterial colonies were closely studied to find the causal organism. Commonly found were pneumococcus, streptococcus, staphylococcus and Bacillus influenzae (JAMA, 4/12/1919). These new laboratory tests used in the clinical setting brought in a solid scientific, biological link to the practice of medicine. Medicine had become fully scientific and technologic in its understanding and characterization of the influenza epidemic.

The therapeutic remedies for influenza patients varied from the newly developed drugs to oils and herbs. The therapy was much less scientific than the diagnostics , as the drugs had no clear explanatory theory of action. The treatment was largely symptomatic, aiming to reduce fever or pain. Aspirin, or acetylsalicylic acid was a common remedy. For secondary pneumonia doses of epinephrin were given. To combat the cyanosis physicians gave oxygen by mask or some injected it under the skin (JAMA, 10/3/1918). Others used salicin which reduced pain, discomfort and fever and claimed to reduce the infectivity of the patient. Another popular remedy was cinnamon in powder or oil form with milk to reduce temperature (BMJ, 10/19/1918). Finally, salt of quinine was suggested as a treatment. Most physicians agreed that the patient should be kept in bed (BMJ, 7/13/1918). With that was the advice of plenty of fluids and nourishment. The application of cold to the head, with warm packs or warm drinks was also advised. Warm baths were used as a hydrotherapeutic method in hospitals but were discarded for lack of success (JAMA, 10/3/1918). These treatments, like the suggested prophylactic measures of the public health officials, seemed to originate in the common social practices and not in the growing field of scientific medicine. It seems that as science was entering the medical field, it served only for explanatory, diagnostic and preventative measures such as vaccines and technical tests. This science had little use once a person was ill.

However, a few proposed treatment did incorporate scientific ideas of germ theory and the immune system. O'Malley and Hartman suggested to treat influenza patients with the serum of convalescent patients. They utilize the theorized antibodies to boost the immune system of sick patients. Other treatments were "digitalis," the administration of isotonic glucose and sodium bicarbonate intravenously which was done in military camps (JAMA, 1/4/1919). Ross and Hund too utilized ideas about the immune system and properties of the blood to neutralize toxins and circulate white blood cells. They believed that the best treatment for influenza should aim to: ". neutralize or render the intoxicant inert. and prevent the blood destruction wit its destructive leukopenia and lessened coagulability," (JAMA, 3/1/1919). They tried to create a therapeutic immune serum to fight infection. These therapies built on current scientific ideas and represented the highest biomedical, technological treatment like the antitoxin to diphtheria.

The Etiology of Influenza in 1918

During the 1890 influenza epidemic, Pfeiffer found what he determined to be the microbial agent to cause influenza. In the sputum and respiratory tract of influenza patients in 1892, he isolated the bacteria Bacillus influenzae , which was accepted as the true "virus" though it was not found in localized outbreaks (BMJ, 11/2/1918). However, in studies of the 1907-8 epidemic in the US, Lord had found the bacillus in only 3 of 20 cases. He also found the bacillus in 30% of cultures of sputum from TB patients. Rosenthal further refuted the finding when he found the bacillus in 1 of 6 healthy people in 1900 (JAMA, 1/18/1919). The bacillus was also found to be present in all cases of whooping cough and many cases of measles, chronic bronchitis and scarlet fever (JAMA, 10/5/1918). The influenza pandemic provided scientists the opportunity to confirm or refute this contested microbe as the cause of influenza. The sputum studies from the Camp Lewis epidemic found only a few influenza cases harvesting the influenza bacilli and mostly type IV pneumococcus . They concluded that "the recent epidemic at Camp Lewis was an acute respiratory infection and not an epidemic due to Bacillus influenzae ," (JAMA, 1/25/1919). This finding along with others suggested to most scientists that the Pfeiffer's Bacillus was not the cause of influenza.

In the 1918-19 influenza pandemic, there was a great drive to find the etiological agent responsible for the deadly scourge. Scientists in their labs were working hard, using the cultures obtained from physician clinics, to isolate the etiological agent for influenza. As a report early in the epidemic said, "the 'influence' of influenza is still veiled in mystery, " (JAMA, 10/5/1918). The nominated bacillus influenzae bacteria seemed to be incorrect and scientists scrambled to isolate the true cause. In the journals, many authors speculated on the type of agent-- was it a new microbe, was it a bacteria, was it a virus? One journal offered that "the severity of the present pandemic, the suddenness of onset. led to the suggestion that the disease cannot be influenza but some other and more lethal infection," (BMJ, 11/2/1918). However, most accepted that the epidemic disease was influenza based on the familiar symptoms and known pattern of disease. The respiratory disease of influenza was understood to give warning in the late spring of its potential effects upon its recrudescence once the weather turned cold in the winter (BMJ, 10/19/1918). One article with foresight stated that "there can be no question that the virus of influenza is a living organism. it is possibly beyond the range of microscopic vision," (BMJ, 11/16/1918). Another article confirmed the idea of an "undiscovered virus" and noted that pneumococccci and streptococci were responsible for "the gravity of the secondary pulmonary complications," (BMJ, 11/2/1918). The article went on to offer the idea of a symbiosis of virus and secondary bacterial infection combining to make it such a severe disease.

The investigators as they attempted to find the responsible agent for the influenza pandemic were developing ideas of infectious microbes and the concept of the virus. The idea of the virus as an infectious agent had been around for years. The articles of the period refer to the "virus" in their discussion but do not consistently use it to be an infectious microbe, distinctive from bacteria. The term virus has the same usage and application as bacillus. In 1918, a virus was defined scientifically to be a submicroscopic infectious entity which could be filtered but not grown in vitro . In the 1880s Pasteur developed an attenuated vaccine for the rabies virus by serial passage way ahead of his time. Ivanoski's work on the tobacco mosaic virus in 1890s lead to the discovery of the virus. He found an infectious agent that acted as a micro organism as it multiplied yet which passed through the sterilizing filter as a nonmicrobe. By the 1910s several viruses, defined as filterable infectious microbes, had been identified as causing infectious disease (Hughes). However, the scientists were still conceptually behind in defining a virus they distinguished it only by size from a bacteria and not as an obligate parasite with a distinct life cycle dependent on infecting a host cell.

The influenza epidemic afforded the opportunity to research the etiological agent and develop the idea of the virus. Experiments by Nicolle and Le Bailly in Paris were the earliest suggestions that influenza was caused by a "filter-passing virus," (BMJ, 11/2/1918). They filtered out the bacteria from bronchial expectoration of an influenza patient and injected the filtrate into the eyes and nose of two monkeys. The monkeys developed a fever and a marked depression. The filtration was later administered to a volunteer subcutaneously who developed typical signs of influenza. They reasoned that the inoculated person developed influenza from the filtrate since no one else in their quarters developed influenza (JAMA, 12/28/1918). These scientists followed Koch's postulates as they isolated the causal agent from patients with the illness and used it to reproduce the same illness in animals. Through these studies, the scientists proved that influenza was due to a submicroscopic infectious agent and not a bacteria, refuting the claims of Pfeiffer and advancing virology. They were on their way to discerning the virus and characterizing the orthomyxo viruses that lead to the disease of influenza.

These scientific experiments which unravel the cause of influenza, had immediate preventative applications. They would assist in the effort to create a effective vaccine to prevent influenza. This was the ultimate goal of most studies, since vaccines were thought to be the best preventative solution in the early 20th century. Several experiments attempted to produce vaccines, each with a different understanding of the etiology of fatal influenza infection. A Dr. Rosenow invented a vaccine to target the multiple bacterial agents involved from the serum of patients. He aimed to raise the immunity to against the bacteria, the "common causes of death," and not the cause of the initial symptoms by inoculating with the proportions found in the lungs and sputum (JAMA, 1/4/1919). The vaccines made for the British forces took a similar approach and were "mixed vaccines" of pneumococcus y lethal streptococcus. The vaccine development therefore focused on the culture results of what could be isolated from the sickest patients and lagged behind the scientific progress.


Influenza: are we ready?

When 100 passengers on a flight from Dubai to New York in September 2018 fell ill with respiratory symptoms, health officials were concerned that they might be carrying a serious respiratory illness called MERS-CoV (Middle East respiratory syndrome coronavirus) and quarantined the plane until further health checks could be completed. Testing showed that several were positive for the influenza virus, which can be easily spread when people are in close contact or in contained spaces such as airports and planes for several hours.

Influenza may not always be thought of by most people as a serious illness &ndash the symptoms of headaches, runny nose, cough and muscle pain can make people confuse it with a heavy cold. Yet seasonal influenza kills up to 650 000 people every year. That is why influenza vaccinations are so important, especially to protect young children, older people, pregnant women, or people who have vulnerable immune systems (click here for a Facebook live with Dr Martin Friede on the flu vaccine).

What most of us think of as &lsquothe flu&rsquo is seasonal influenza, so called because it comes around in the coldest season twice a year (once in the Northern hemisphere&rsquos winter, and once in the Southern hemisphere&rsquos winter) in temperate zones of the world, and circulates year-round in the tropics and subtropics.

The influenza virus is constantly mutating &ndash essentially putting on ever-changing disguises &ndash to evade our immune systems. When a new virus emerges that can easily infect people and be spread between people, and to which most people have no immunity, it can turn into a pandemic. "Another pandemic caused by a new influenza virus is a certainty. But we do not know when it will happen, what virus strain it will be and how severe the disease will be,&rdquo said Dr Wenqing Zhang, the manager of WHO&rsquos Global Influenza Programme. &ldquoThis uncertainty makes influenza very different to many other pathogens,&rdquo she said.

2018 marks the 100th anniversary of one of the most catastrophic public health crises in modern history, the 1918 influenza pandemic known colloquially as &ldquoSpanish flu&rdquo. This Spotlight focuses on the lessons we can learn from previous flu pandemics, how prepared we are for another one, and how work on seasonal flu can boost capacity for pandemic preparedness.